רימעגעפּאַנט איז דער וועלט'ס איינציקער CGRP רעצעפּטאָר אַנטאַגאָניסט וואָס ניצט פּאַטענטירטע מויל דיסינטעגרירנדיקע טאַבלעט טעכנאָלאָגיע און איז די ערשטע מעדיצין אין דער וועלט וואָס קען ווערן גענוצט פֿאַר ביידע באַהאַנדלונג און פאַרהיטונג פון אַקוטע מיגרענע אַטאַקעס.
דעם 27סטן פעברואר, 2020, האט די יו. עס. פוד און דראַג אַדמיניסטראַציע (FDA) באַשטעטיקט דאָס פֿאַרקויף פֿון רעמדעזיוויר פּאַניקאָל סולפֿאַט טאַבלעטן אונטערן בראַנד נאָמען Nurtec® ODT.
ביז היינט, די הויפּט סינטעטישע וועגן צו דעם אַקטיוון פֿאַרמאַצעווטישן ינגרידיאַנט רעמעפּיריד זענען צוויי וועגן וואָס זענען אַנטפּלעקט געוואָרן דורך דעם אָריגינעלן פאַבריקאַנט, בריסטאָל-מייַערס סקוויב, ניצנדיק (6S,9R)-6-(2,3-דיפֿלואָראָפעניל)-6,7,8,9-טעטראַהידראָ-9-[[טריאיזאָפּראָפּילסיליל]אָקסי]-5H-ציקלאָהעפּטאַטריענעפּירידין-5-אָן (פאַרבינדונג 1) ווי אויסגאַנגסמאַטעריאַל.
וועג 1: רעמעגאַפּאַן ווערט צוגעגרייט דורך אַ זעקס-שטאַפּל רעאַקציע וואָס נעמט אַרײַן, צווישן אַנדערע זאַכן: רעדוקציע פון דער קעטאָן גרופּע מיט נאַטריום באָראָהידריד, כלאָרינאַציע פון דער הידראָקסיל גרופּע מיט טריפֿענילפֿאָספֿין און N-כלאָראָסוקסינימיד, סובסטיטוציע פון דעם כלאָר אַטאָם מיט נאַטריום אַזיד, דעסיליקאָניזאַציע מיט טעטראַבוטילאַמאָניום פֿלואָריד, קאַפּלינג, און רעדוקציע פון דער אַזיד גרופּע מיט טרימעטהילפֿאָספֿין. דער וועג ווערט געוויזן אונטן (פֿיגור 3):
וועג 2: ניצנדיק קאַמפּאַונד 1 ווי דער סטאַרטינג מאַטעריאַל, ווערט רעמעפּאַם סינטעזירט אין דריי טריט (איין-טריט רעאַקציע פון טעטראַיסאָפּראָפּאָקסיטיטאַניום, אַלומינאַ, און פּאַלאַדיום אויף קאַרבאָן צו פּראָדוצירן דעם שליסל ינטערמידייט 2a, דעפּראָטעקציע צו פּראָדוצירן דעם שליסל ינטערמידייט 2b, און קאַפּלינג). דער וועג ווערט געוויזן אונטן (פיגור 4):
ווי מען קען זען פון דער סטרוקטורעלער פארמולע, האט דער אקטיווער פארמאצעווטישן אינגרעדיענט רעמעגאפאן מאלעקול דריי כיראלע צענטערס. שאפן א כיראלן אמין ביי דער 5-פאזיציע פון ציקלאהעפטאן שטעלט פאר א באדייטנדע אויפגאבע פארן פארגרעסערן די פראדוקציע פון דעם אקטיווער פארמאצעווטישן אינגרעדיענט. ווייטערדיגע פארשונג וועט זיך קאנצענטרירן אויף פארבעסערן דעם סינטעז פראצעס פאר שליסל אינטערמידיעטן 2a/2b.
פּאַטענט CN114957247A באַשרײַבט אַ מעטאָדע פֿאַר צוגרייטן שליסל אינטערמידיעטן 2a/2b: ניצנדיק קאַמפּאַונד 3a ווי אַן אויסגאַנג מאַטעריאַל, אַ סטערעאָסעלעקטיווע רינג-עפענונג רעאַקציע פּאַסירט מיט אַ לואִס רעאַגענט צו שאַפֿן קאַמפּאַונד 3b, וואָס דאַן גייט דורך אַ סוזוקי רעאַקציע, סילאַניזאַציע שוץ, סאַבסטיטוציע און דעפּראָטעקציע צו שאַפֿן דעם שליסל אינטערמידיעט 2b אין אַפּראָקסימאַטלי 54% קוילעלדיק טראָגן. די מעטאָדע איז געוויזן אונטן (פיגור 5):
פּאַטענט CN116768938A באַשרײַבט אַ מעטאָדע פֿאַר צוגרייטן דעם שליסל-אינטערמיטיל 2a: ניצנדיק די קאַרבאָניל קאַמפּאַונד (4a) ווי אַן אָנהייב מאַטעריאַל, ווערט אינטערמיטיל 1 צוגעגרייט דורך רעדוקציע, TIPS שוץ, און רעאַקציע מיט 2,3-דיפֿלואָראָבראָמאָבענזין. אינטערמיטיל 1 גייט דורך אַן אַסימעטרישע רעדוקציע-אַמינאַציע רעאַקציע אונטער דער אַקציע פֿון אַ FeⅡ/EDTA קאָמפּלעקסירנדיקן קאַטאַליסט און דערנאָך גייט דורך אַמאָנאָליזיס מיט 20% וואַסעריקער אַמאָניאַק צו געבן דעם שליסל-אינטערמיטיל 2a (פֿיגור 6a).
אין אן אנדער ליטעראטור (זשעדזשיאַנג כעמישע אינדוסטריע, 2022, 53(8). 13-18.), ווערט באשריבן א מעטאד פארן צוגרייטן דעם שליסל-אינטערמיטאל 2b: ניצנדיק קאמפאונד 2 אלס א רוי-מאטעריאל, ווערט דער שליסל-אינטערמיטאל 2b באקומען דורך AlⅢ/EDTA קאטאליז. די מעטאד איז ווי פאלגט (פיגור 6b):
פּאַטענטן CN116640811A/CN116083385A באַשרײַבן אַ מעטאָדע פֿאַר צוגרייטן שליסל אינטערמידיעטן 2a/2b: ניצנדיק קאַמפּאַונד 1/2 ווי אַ סטאַרטינג מאַטעריאַל, ווערן שליסל כיראַל אינטערמידיעטן 2a/2b גלייך דזשענערירט דורך אַ איין-שריט טראַנסאַמינאַזע רעאַקציע. דער פּראָצעס ניט בלויז האט אַ קורץ סינטעטיש שריט אָבער אויך ימפּרוווז באַדייטנד די כיראַל סעלעקטיוויטי און ייעלד פון שליסל אינטערמידיעטן 2a/2b. דערצו, די צוגרייטונג מעטאָדע איז קעראַקטערייזד דורך מילדע רעאַקציע באדינגונגען און זיכער נאָך-פּראַסעסינג אַפּעריישאַנז, וואָס טרעפן ינדאַסטריאַל פּראָדוקציע רעקווירעמענץ (פיגור 7).
כיראַל אַלקאָהאָל קאַמפּאַונד 4ב איז אַ פאָרגייער צו שליסל כיראַל אַמין ינטערמידייטס 2אַ/2ב. איצט, עפנטלעך בנימצא סינטעטישע וועגן פאַלן אין צוויי קאַטעגאָריעס: כעמיש און כעמאָענזימאַטיש.
אין דער ליטעראַטור (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), האָט די פירמע וואָס האָט דורכגעפירט די אָריגינעלע שטודיע באַשריבן אַ וועג צו סינטעזירן 4b דורך אַסימעטרישער רעדוקציע: ניצנדיק דימעטהיל 2,3-פּירידינעדיקאַרבאָקסילאַט (5a) ווי אַן אויסגאַנגסמאַטעריאַל, איז דער אינטערמידייט 4a באַקומען געוואָרן דורך אַ דיעקמאַן ציקליזאַציע און דעקאַרבאָקסילאַציע רעאַקציע, און דערנאָך איז די כיראַל אַלקאָהאָל קאַמפּאַונד סינטעזירט געוואָרן דורך אַסימעטרישער רעדוקציע ניצנדיק אַ מעטאַל קאַטאַליסט Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ מיט אַ קאָנווערסיע פון 100% און ee≥99.9% (פיגור 8).
אנפאנגס האט די פארשונג פירמע דערמאנט אין פאטענט CN102066358B אז די דיקעטאן פארבינדונג (4a) איז רעדוצירט געווארן צו 4b דורך אן ענזימאטישן מעטאד, אבער האט נישט ארויסגעגעבן ספעציפישע אינפארמאציע וועגן דער רעאקציע; שפעטער איז באריכטעט געווארן אין דער ליטעראטור (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) אז די דיקעטאן פארבינדונג איז רעדוצירט געווארן צו 4b אונטער דער קאטאליז פון קעטאן רעדוקטאזע ES-KRED-119 מיט א רעאקציע אויסבייט פון 81% און אן ee ווערט פון 99.2% (פיגור 9).
די קעטאָן רעדוקטאַז ES-KRED-119 געניצט אין דער אויבנדערמאָנטער ענזימאַטישער מעטאָדע איז געקויפט געוואָרן פֿון Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical האָט מאָדיפֿיצירט דעם ענזים אין פּאַטענט CN202410502187.9, און די סאַבסטראַט קאָנצענטראַציע קען דערגרייכן 100 ג/ל.
ענזימאַטישע אַסימעטרישע רעדוקציע פּאַסט בעסער צו די אינדוסטריעלע באדערפענישן פֿאַר דער סינטעז פון כיראַל אַלקאָהאָל קאַמפּאַונדז (4ב). שפּעטערדיקע שטודיעס האָבן זיך פאָקוסירט אויף פֿאַרבעסערן קאַטאַליסטן אָדער סקרינינג און אָפּטימיזירן קעטאָן רעדוקטאַזעס, וואָס וועט נישט ווערן דיסקוטירט אין דעטאַל דאָ.
[2] ליאַהי דייוויד ק., פאַנג י., טשאַן קאָלין עט אַל. מעטאָד פֿאַר פּראָדוצירן CGRP רעצעפּטאָר אַנטאַגאָניסט ציקלאָהעפּטאַפּירידין: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] רואַן שיווען, יאַנג גאָנגטשאַאָ, זשאַנג וויי, און אַנדערע. סינטעטישע מעטאָדן פֿאַר רימעגעפּאַנט און זייַנע צווישן-פּראָדוקטן: כינע, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] הע לינגיון, טשען בינהוי, יו יאנג. מעטאד פארן צוגרייטן אייזן קאטאליזאטאר און אינטערמיטעל פראדוקט פון רימעקסאם: כינע, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] לין ווייקאַנג. פאָרלייפיקע שטודיע אויף דער סינטעז טעכנאָלאָגיע פון פלאָרינירטע כיראַל מאָיעטי פון CGRP רעצעפּטאָר אַנטאַגאָניסט רעמעגאַפּאַן דורך אַסיממעטריש קאַטאַליטיש אַמיניישאַן מעטאָד [J]. זשעדזשיאַנג כעמישע אינדוסטריע, 2022, 53(8):13-18.
[6] ער לינגיון, טשען בינהוי, יו יאַנג. מעטאָד פֿאַר פּריפּערינג רימעקסאַם ינטערמידייט: טשיינאַ, 116640811 אַ [פּ]. 25/08/2023.
[8] מאַ יוליי, דזשיאַאָ קסוטשענג, וואַנג זודזשיאַן, און אַנדערע. העכסט עפעקטיווע סינטעז פון שליסל פּאָלימער ינטערמידייטס ניצן אַ מאָדיפיצירטע טראַנסאַמינאַזע [J]. אָרגאַניק פּראָצעס פאָרשונג און אַנטוויקלונג, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] דוד ק. לעהי, יו פען, לאפא וו. דעסאי, און אנדערע. עפעקטיווע און סקאלירבארע ענענטיאסעלעקטיווע סינטעז פון CGRP אנטאגאניסטן [J]. ארגאנישע לעטערס, 2012, 14(18): 4938–4941.
אָפּלייקענונג: דער אַרטיקל איז רעפּראָדוצירט פֿון Yaozhi.com. די בילדער און טעקסט זענען קאַפּירייטעד דורך זייערע אָריגינעלע מחברים. די רעפּראָדוקציע איז בלויז פֿאַר אינפֿאָרמאַציע צוועקן און שפּיגלט נישט אָפּ די מיינונגען פֿון דער פּלאַטפאָרמע. אויב איר האָט פֿראַגעס וועגן דעם אינהאַלט, קאַפּירייט, אָדער אַנדערע ענינים, ביטע לאָזט אַ מעסעדזש אויף דער פּלאַטפאָרמע, און מיר וועלן עס אַדרעסירן ווי באַלד ווי מעגלעך.
קאַפּירייט © 2009-2026 YAOZH.COM. אַלע רעכטן רעזערווירט. מיניסטעריום פון אינדוסטריע און אינפֿאָרמאַציע טעכנאָלאָגיע רעגיסטראַציע נומער: ICP10200070-3
ליצענץ נומער פארן צושטעלן ווערט-צוגעגעבענע טעלעקאמוניקאציע סערוויסעס דורך דעם אינטערנעט: YuB2-20120028. קוואַליפיקאַציע סערטיפיקאַט פארן צושטעלן אינפֿאָרמאַציע וועגן מעדיצינישע פּראָדוקטן דורך דעם אינטערנעט: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi וועבסיטעס: Yaozhi.com | יאַאָזשי נייַעס | יאַאָזשי לעקציע זאַל | Yaozhi Media | Yaozhi Data | פֿירמע קוואַליפיקאַטיאָנס | קאָנטאַקט אונדז
קאַפּירייט © 2009-2026 YAOZH.COM. אַלע רעכטן רעזערווירט. מיניסטעריום פון אינדוסטריע און אינפֿאָרמאַציע טעכנאָלאָגיע רעגיסטראַציע נומער: ICP10200070-3
פּאָסט צייט: 23סטן יאַנואַר 2026